Οι ιοί του ανθρώπινου θηλώματος (HPV) είναι μέλη μίας οικογένειας ιών, που είναι γνωστοί ως ιοί Papova. Είναι επιθηλιοτρόποι ιοί, οι οποίοι προάγουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό με αποτέλεσμα την ανάπτυξη υπερπλαστικών καλοηθών θηλωματωδών αλλοιώσεων του γεννητικού συστήματος του ανωτέρου αναπνευστικού συστήματος, του πεπτικού σωλήνα, και του δέρματος. Περισσότεροι από 70 διαφορετικοί τύποι HPV έχουν αναγνωριστεί ως αποτέλεσμα μοριακού υβριδισμού του εξαγόμενου DNA από επίπεδα ή εξωφυτικά κονδυλώματα και από μία ποικιλία θέσεων. Κάθε τύπος ιού έχει μια περιορισμένη περιοχή που προσβάλλει και ιοί οι οποίοι καταλαμβάνουν παρόμοιες περιοχές /εσοχές συσχετίζονται γενετικά. Μοριακός υβριδισμός των θηλωμάτων του ανώτερου γεννητικού συστήματος έδειξε ότι περίπου 30 από τους 70 αναγνωρισμένους τύπους HPV περιορίζονται στο γυναικείο γεννητικό σύστημα.
Οι ιοί του θηλώματος είναι μικροί DNA ιοί οι οποίοι έχουν σχεδόν 55 nm διάμετρο. Το γενετικό υλικό συντίθεται από μία διπλή έλικα που έχει τρείς λειτουργικές κωδικογραφημένες περιοχές: η περιοχή που κωδικοποιεί την πρώιμη (early) λειτουργία του ιού (Ε), η περιοχή που κωδικοποιεί την όψιμη (late) λειτουργία του ιού (L) και την μεγάλου μήκους περιοχή ελέγχου [long control region (LCR)], η οποία βρίσκεται μεταξύ των δύο προηγουμένων.
 
HPV 16 genome structure: the coding regions are represented by open boxes (Phillips AC and Vousden KH 1998)
 

Gene/Region
Function

E1/E2
Code for proteins which control the function of E6 and E7 genes.

E4
Function largely unknown but may control virus release from cell.

E5
E5    Codes for a hydrophobic protein which enhances immortalisation of the cell.

E6
Codes for proteins which inhibit negative regulators of the cell cycle .E6 products inhibit p53 which is a transcription factor for apoptosis (programmed cell death).

E7
Codes for products which   bind to the retinoblastoma tumour suppressor   proteins thereby permitting the cell to progress through the cell cycle in the absence    of normal mitogenic signals.

L1/L2
Code for  structural proteins  and formation of complete virus particles.

LCR
Necessary for normal virus replication and control of gene expression.

 
Λοίμωξη του τραχηλικού επιθηλίου από HPV και μορφολογικές αλλαγές που σχετίζονται με την λοίμωξη
Ηλικία λοίμωξης από HPV: Ο HPV είναι μία από τις πιο κοινές σεξουαλικά μεταδιδόμενες νόσους. 75% των γυναικών έχουν μολυνθεί τουλάχιστον από έναν τύπο HPV μέχρι την ηλικία των 50 ετών. Τα ποσοστά λοίμωξης είναι μεγαλύτερα στους νεαρούς εφήβους και κατά την χρονική περίοδο μεταξύ 20 και 30 ετών. Μετά τα ποσοστά λοίμωξης πέφτουν, πιθανόν λόγω της ανάπτυξης ανοσίας προς τον ιό. Εντούτοις ο ιός μπορεί να παραμείνει ως εστία λανθάνουσας λοίμωξης, η οποία μπορεί να ανιχνευτεί μόνο σε μοριακό επίπεδο.
Διαδρομή της λοίμωξης: Ο HPV εισβάλλει μέσα στην βασική στιβάδα του επιθηλίου (συνήθως στην ΖΜ), όπου ο ιός αναπαράγεται καθώς τα βασικά κύτταρα διαιρούνται. Ο ιός μπορεί να παραμείνει στην βασική στιβάδα σελανθάνουσα (αδρανή) κατάσταση ή μπορεί να συνεχίσει να πολλαπλασιάζεται καθώς τα κύτταρα της βασικής στιβάδας διαφοροποιούνται και ανέρχονται στο επιθήλιο, όπου τα παθογνωμονικά στοιχεία της λοίμωξης του ιού σε ιστολογικές τομές και κυτταρολογικά επιχρίσματα είναι η κοιλοκυττάρωση, η παρακεράτωση και ηκερατινοποίηση μεμονωμένων κυττάρων. Η οξεία λοίμωξη μπορεί να υποχωρήσει σταδιακά ή μπορεί να παραμείνει ως λανθάνουσα λοίμωξη και να ξαναεμφανιστεί οποτεδήποτε.
Αποδείξεις που στηρίζουν το σκεπτικό ότι ο HPV συμμετέχει στην καρκινογένεση του τραχήλου της μήτρας.
Το 1977, δύο αναφορές δημοσιεύτηκαν που υπέθεταν για πρώτη φορά ότι ο ιός του ανθρώπινου θηλώματος μπορεί να υπάρχει στο καρκινικό επιθήλιο (Meisels & Fortin 1977; Purola & Savia 1977). Αυτοί οι συγγραφείς παρατήρησαν κύτταρα με κοιλοκυττάρωση σε κολποτραχηλικά επιχρίσματα και βιοψίες γυναικών με CIN. Περιέγραψαν τις αλλοιώσεις στο τραχηλικό επιθήλιο, που είχε τα παθογνωμονικά στοιχεία της HPV λοίμωξης και τις ονόμασαν «επίπεδα κονδυλώματα».  Περαιτέρω έρευνα επιβεβαίωσε την παρουσία των αντιγόνων και το DNA του ιού στον πυρήνα των επιθηλιακών τραχηλικών κυττάρων και εδραίωσε ότι η παρουσία του DNA του HPV  συσχετιζόταν πολύ συχνά με ύπαρξη εστίας CIN1. Οι παρατηρήσεις τους έδωσαν το ερέθισμα για περαιτέρω έρευνα του ρόλου του HPV στην καρκινογένεση του τραχήλου της μήτρας (Coleman και Richman 1983).
DNA ανάλυση των κονδυλωματωδών αλλοιώσεων, CIN και τραχηλικού καρκινικού ιστού έχει δείξει ότι δύο ομάδες HPV ανιχνεύονται στο γυναικείο γεννητικό σύστημα. Μία ομάδα HPV σχεδόν πάντα σχετίζεται με CIN αλλοιώσεις χαμηλού βαθμού και εξωφυτικά κονδυλώματα, οι οποίες έχουν χαμηλό ποσοστό κινδύνου εξέλιξης σε καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Η δεύτερη ομάδα HPV βρίσκεται πιο συχνά σε CIN2 και CIN3 αλλοιώσεις, οι οποίες έχουν υψηλό ποσοστό κινδύνου εξέλιξης σε διηθητικό καρκίνο.
Η δυναμική ογκογένεσης των ιών των διαφορετικών ομάδων έχει μελετηθεί εκτενώς και συζητείται παρακάτω.
Τύποι HPV που έχουν ανιχνευτεί στο γυναικείο γεννητικό σύστημα
 

High risk
16,18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 may lead to Invasive Cancer

Low risk
6, 11, 42, 44, 53, 54, 62, 66 may lead to condylomata

Δυναμική ογκογένεσης των HPV
Η ικανότητα των γονιδίων του ιού να τροποποιήσουν τις ιδιότητες των επιθηλιακών κυττάρων έχει ερευνηθεί εκτενώς. Οι έρευνες αυτές έχουν δείξει ότι οι ιοί της ομάδας υψηλού κινδύνου έχουν αξιοσημείωτες ογκογενείς ιδιότητες. Δοκιμές in vitro επάνω σε ανθρώπινα κερατινοκύτταρα (έχουν ομοιότητες με τον φυσικό στόχο των ιών), τα οποία έχουν μολυνθεί με HPV χαμηλής και υψηλής επικινδυνότητας δείχνουν ότι οι ιοί από την ομάδα υψηλού κινδύνου (HPV-16 και HPV-18) έχουν την ικανότητα να διαιωνίζουν ανθρώπινα κερατινοκύτταρα, δηλαδή να επεκτείνουν την διάρκεια ζωής τους. Συγκριτικά, ιοί από την ομάδα χαμηλού κινδύνου (HPV-6 και HPV-11) δεν επεκτείνουν την διάρκεια ζωής των κυττάρων που έχουν μολυνθεί, τα οποία ωριμάζουν και πεθαίνουν με τον ίδιο ρυθμό όπως και τα κύτταρα που δεν έχουν μολυνθεί. Παρόμοια οι ιοί χαμηλού βαθμού επικινδυνότητας CIN δεν «αποδίδουν» σε πειράματα που αφορούν κακοήθη εξαλλαγή κυττάρων από τρωκτικά σε σύγκριση με τους ιούς HPV υψηλής επικινδυνότητας. Ακόμη τα ανθρώπινα κερατινοκύτταρα που έχουν μολυνθεί από τους HPV-16 και HPV-18 σε μέσο καλλιέργειας οργανικού τύπου (raft  culture) επιδεικνύουν έναν τρόπο διαφοροποίησης που μοιάζει πολύ με αυτόν που παρατηρείται in vivo στις CIN αλλοιώσεις.
Η πιο πειστική απόδειξη ότι οι ιοί του ανθρώπινου θηλώματος παίζουν ρόλο-κλειδί στην διαδικασία της ογκογένεσης βασίζεται στον τύπο της ενσωμάτωσης του DNA του HPV στα τραχηλικά κύτταρα. Ενώ στα κονδυλώματα και τις χαμηλού βαθμού CIN αλλοιώσεις το HPVDNA διατηρείται στον πυρήνα ξεχωριστά από το DNA του ξενιστή ως επίσωμα, στις καρκινωματώδεις αλλοιώσεις το DNA του ιού ενσωματώνεται στο γεννητικό υλικό του κυττάρου ξενιστή. Η ενσωμάτωση έχει ως αποτέλεσμα την διατάραξη της έκφρασης των Ε1 και Ε2 γονιδίων, τα οποία φυσιολογικά ελέγχουν τα Ε6 και Ε7 γονίδια. Επίσης απελευθερώνονται τα πλαίσια ανάγνωσης (open reading frames) των Ε6 και Ε7 γονιδίων. Τα πρωτεϊνικά προϊόντα των Ε6 και Ε7 γονιδιακών κωδικογραφημένων περιοχών εμποδίζουν την φυσιολογική λειτουργία των γονιδίων καταστολής νεοπλασιών (p53, Rb tumour suppressor genes) και επιτρέπουν στα κύτταρα να προσπερνούν τα G1 και G2 σημεία ελέγχου του κυτταρικού κύκλου, με αποτέλεσμα τον χωρίς έλεγχο κυτταρικό πολλαπλασιασμό.
Η ενσωμάτωση είναι ένα συνεχές εύρημα σε όλους τους καρκίνους που «φιλοξενούν» τους τύπους υψηλού κινδύνου των HPV (16 και 18) και παρέχει την ισχυρότερη απόδειξη ότι ο HPV16 και ο HPV18 παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Το DNA του HPV είναι παρών στο 90% όλων των διηθητικών καρκίνων του τραχήλου της μήτρας.
 
Σημασία των συνεργών παραγόντων
Είναι ευρέως παραδεκτό ότι μόνο η λοίμωξη με HPV υψηλού κινδύνου ή ακόμη και ενσωμάτωση του HPV16 μέσα στον πυρήνα του κυττάρου ξενιστή, δεν είναι επαρκής για πλήρη κακοήθη εξαλλαγή του τραχηλικού επιθηλίου. Λοίμωξη του γυναικείου γεννητικού σωλήνα με HPV16 είναι σχετικά συχνή ενώ ο διηθητικός καρκίνος είναι σπάνιος. Επίσης ενσωμάτωση έχει ανιχνευθεί σε μερικές περιπτώσεις κονδυλωμάτων και CIN αλλοιώσεων. Ένας αριθμός συνεργών παραγόντων έχουν προταθεί, όπως η εξασθένηση της ανοσολογικής αντίδρασης, η επιμονή του ιού, το κάπνισμα, και η έκθεση σε στεροειδείς ορμόνες (όπως τα αντισυλληπτικά χάπια). Άλλοι παράγοντες  όπως η απώλεια γονιδίων καταστολής καρκινογένεσης (tumor suppressor genes) και η δράση ογκογονιδίων μπορεί επίσης να παίζουν ρόλο. Μεταλλάξεις στα ras, fos και άλλα ογκογονίδια έχουν ανιχνευτεί στα καρκινικά κύτταρα αλλά ο ρόλος τους in vivo δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί. Παρά τα χάσματα στην γνώση μας, οι ιοί του θηλώματος παρέχουν μοναδική ενόραση στους μηχανισμούς της καρκινογένεσης και έχουν οδηγήσει σε πρόοδο της γνώσης περί παθογένεσης του τραχηλικού καρκίνου. Αυτό θα επηρεάσει μελλοντικά την πρόληψη (μέσω εμβολιασμού), την έγκαιρη διάγνωση (μέσω  HPV DNA screening) και την θεραπεία (μέσω φαρμάκων) αυτής της νόσου.
Συσχέτιση του HPV με τον καρκίνου του τραχήλου της μήτρας: Η συσχέτιση αυτή είναι συγκρίσιμη με αυτήν της χρόνιας ηπατίτιδας Β και του καρκίνου του ήπατος και μεγαλύτερη από αυτήν του καπνίσματος και του καρκίνου του πνεύμονα.