Ιωάννης Γ. Καραϊτιανός1 , Σταύρος Κ. Αρχοντάκης 2 , Nίκη Μάργαρη2, Σιμόνα Βάιντα 2, Δήμητρα Δασκαλοπούλου 2

Γ΄ Χειρουργική Κλινική  , ΑΟΝΑ «Ο Άγιος Σάββας» , Αθήνα
Κυτταρολογικό Εργαστήριο , ΑΟΝΑ «Ο Άγιος Σάββας» , Αθήνα

Περίληψη : Σκοπός του παρόντος άρθρου είναι η ανασκόπηση της διεθνούς και εγχώριας βιβλιογραφίας σχετικά με την κλινική αξία της παρακέντησης δια λεπτής βελόνης στον έγκαιρο, οικονομικό και αποτελεσματικό έλεγχο  των παθήσεων του θυρεοειδούς αδένα. Από την μελέτη της βιβλιογραφίας προκύπτει χωρίς αμφιβολία ότι η παρακέντηση θυρεοειδούς ενδείκνυται ως πρώτης γραμμής διαγνωστική πράξη για τη διάγνωση διάχυτης μη τοξικής βρογχοκήλης, μονήρους ή προέχοντος όζου του θυρεοειδούς, την επιβεβαίωση μιας κλινικώς εμφανούς κακοήθειας του θυρεοειδούς καθώς επίσης και για λήψη υλικού για ειδικές εργαστηριακές εξετάσεις προσδιορισμού ειδικών προγνωστικών παραμέτρων. Η FNAC αποτελεί την πιο γρήγορη, ασφαλή και ακριβή μέθοδο διάγνωσης σε περιπτώσεις μονήρους όζου του θυρεοειδούς. Η FNAC επιτυγχάνει διαγνωστική ακρίβεια άνω του 90%, με πολύ υψηλά ποσοστά ευαισθησία και ειδικότητας στη διάγνωση νεοπλασιών του θυρεοειδούς. Το κύριο μειονέκτημα της FNAC αφορά την αδυναμία της να διακρίνει μεταξύ θυλακιώδους αδενώματος και καρκινώματος. Η βασική αντένδειξη παρακέντησης του θυρεοειδούς είναι μια σοβαρή διαταραχή των φυσιολογικών αιμοστατικών μηχανισμών, ενώ πολύ σπάνια αναφέρονται κάποιες επιπλοκές, για τις οποίες ωστόσο πρέπει να είναι ενήμερος ο ιατρός που πρόκειται να διενεργήσει την παρακέντηση.
Λέξεις ευρετηρίου: Θυρεοειδής, παρακέντηση δια λεπτής βελόνης, επιπλοκές, αντενδείξεις, ακρίβεια, αξιοπιστία, ενδείξεις
Aλληλογραφία : Καθ. Ιωάννης Γ. Καραϊτιανός, οδός Στουρνάρα αρ. 32, Τ.Κ 10433 Αθήνα. E-mail : igkaraitianos@hotmail.com
ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ- ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΔΙΕΝΕΡΓΕΙΑΣ ΤΗΣ FNAC
H παρακέντηση θυρεοειδούς άρχισε να εφαρμόζεται στη σημερινή της μορφή, στις Σκανδιναυικές χώρες στη δεκαετία του 1950.1 Τα τελευταία 20 χρόνια, η διαγνωστική της αξία έχει αναγνωριστεί ευρύτατα. Σήμερα αποτελεί μια διαγνωστική μέθοδο πρώτης γραμμής λόγω της μεγάλης αποτελεσματικότητάς της στην προεγχειρητική διάγνωση μονήρων όζων του θυρεοειδούς. 2
Οι κύριες ενδείξεις για τη διενέργειά της είναι :

Διάγνωση διάχυτης μη τοξικής βρογχοκήλης
Διάγνωση μονήρους ή προέχοντος όζου του θυρεοειδούς
Επιβεβαίωση μιας κλινικώς εμφανούς κακοήθειας του θυρεοειδούς
Λήψη υλικού για ειδικές εργαστηριακές εξετάσεις προσδιορισμού ειδικών προγνωστικών παραμέτρων

Ο μονήρης όζος του θυρεοειδούς αποτελεί τη συχνότερη ένδειξη για διενέργεια παρακέντησης, μια που περίπου το 4% του πληθυσμού της Ευρώπης και της Βόρειας Αμερικής θα αναπτύξει έναν τέτοιο όζο κατά τη διάρκεια της ζωής του. Παράλληλα υπολογίζεται ότι μη ψηλαφητοί όζοι στο θυρεοειδή αναπτύσσσει το 70% περίπου του συνολικού πληθυσμού. 3
Οι κύριες κατηγορίες καλοήθων όζων του θυρεοειδούς είναι ο αδενωματώδης όζος, ο κολλοειδής όζος, το θυλακιώδες αδένωμα, η απλή θυρεοειδική ύστη, η νόσος του Graves, η χρόνια λεμφοκυτταρική θυρεοειδίτιδα, η εστιακή υποξεία θυρεοειδίτιδα και οι ανωμαλίες στη διάπλαση του αδένα. 3  Από το σύνολο των μονήρων ψηλαφητών όζων, μόνο το 5- 10 % είναι κακοήθεις, ωστόσο το σύνολο των κλινικών και παρακλινικών εξετάσεων (πλην της κυτταρολογικής) που μπορούν να εφαρμοστούν για διαγνωστικούς λόγους, δεν μπορούν με ασφάλεια να διαφοροδιαγνώσουν τις κακοήθεις από της καλοήθεις μορφές όζων.  4,5
Αντίθετα η κυτταρολογική εξέταση του παρακεντήματος δια λεπτής βελόνης (Fine Needle Aspiration Cytology, FNAC), μπορεί να δώσει πολύ καλύτερα διαγνωστικά αποτελέσματα. Έτσι η FNAC μπορεί να διαγνώσει με βεβαιότητα την καλοήθη φύση του 65% περίπου των όζων του θυρεοειδούς.6 Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη σημαντική μείωση των χειρουργικών επεμβάσεων του θυρεοειδούς, με εμφανή οικονομικά και κοινωνικά οφέλη. Υπολογίζεται ότι η χρήση της FNAC  έχει μειώσει έως και 50% τον αριθμό των θυρεοειδεκτομών, ενώ έχει αυξήσει 2-3 φορές το ποσοστό των θυρεοειδεκτομών με ιστολογικά επιβεβαιωμένη  κακοήθεια και έχει μειώσει το συνολικό κόστος της αντιμετώπισης των θυρεοειδικών όζων κατά 25%. 3
Ωστόσο, οι όζοι που δεν κατατάσσονται μέσω της FNAC στους καλοήθεις, αλλά χαρακτηρίζονται είτε ως κακοήθεις είτε ως χρήζοντες περαιτέρω διερεύνησης προς αποκλεισμό κακοήθειας, απαιτούν κατάλληλη κλινική αντιμετώπιση, η οποία μπορεί να φτάσει στην μερική ή ολική εξαίρεση του θυρεοειδούς αδένα και στην συνακόλουθη ιστολογική ταυτοποίηση της νόσου. Για ένα μεγάλο ποσοστό των όζων που εξαιρέθηκαν χειρουργικά αποδεικνύεται στη συνέχεια από την παθολογοανατομική εξέταση ότι ήταν καλοήθεις. Συνεπώς, παρά την μεγάλη αξία της FNAC στην προεγχειρητική διάγνωση, απαιτούνται επιπλέον συμπληρωματικές της FNAC εξετάσεις προκειμένου να αυξηθούν οι προγνωστικής αξίας πληροφορίες που η εξέταση αυτή μπορεί να δώσει από μόνη της. 3
Προκειμένου να μειωθεί ο αριθμός των διενεργούμενων επεμβάσεων  στο θυρεοειδή, απαιτείται ακόμη καλύτερη συνεργασία μεταξύ κυτταρολόγου και κλινικού γιατρού. 5,6 Τα καλύτερα αποτελέσματα προκύπτουν όταν ο πεπειραμένος κυτταρολόγος διενεργεί ο ίδιος την παρακέντηση, ελέγχει άμεσα την επάρκεια του υλικού και τροποποιεί την τεχνική της παρακέντησης ανάλογα με τις ιδιαιτερότητες κάθε ασθενούς. Σε περίπτωση που η παρακέντηση απαιτεί την χρήση υπερήχων, το υλικό πρέπει να επιστρώνεται από εξειδικευμένο προσωπικό και να μεταφέρεται το συντομότερο δυνατόν στο κυτταρολογικό εργαστήριο, προκειμένου να τεθεί η διάγνωση. 8
Τέλος έμπειροι κλινικοί ή εργαστηριακοί  γιατροί μπορούν να έχουν εξίσου καλά αποτελέσματα με ένα κυτταρολόγο, όσον αφορά τη λήψη επαρκούς για διάγνωση κυτταρολογικού υλικού. 3
Η FNAC αποτελεί μια μάλλον απλή, ελάχιστα τραυματική ιατρική πράξη. Η χρήση υπερήχων για την καλύτερη κατεύθυνση της παρακέντησης είναι συχνά χρήσιμη και μπορεί να αποδειχτεί απαραίτητη σε περίπτωση μικρών όζων με εν τω βάθει εντόπιση ή όζων με δύσκολη προσέγγιση λόγω της ανατομικής τους θέσης. 3
Σε περιπτώσεις διάχυτης μη τοξικής βρογχοκήλης, η  FNAC μπορεί να διακρίνει με ακρίβεια μεταξύ οζώδους υπερπλασίας και αυτοάνοσης θυρεοειδίτιδας. Η χρήση της FNAC δίνει καλύτερα αποτελέσματα από τον έλεγχο αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων, δεδομένου ότι μόνο το 60-80% των πασχόντων από αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα θα δώσουν θετικό τίτλο αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων, ενώ παράλληλα 10-15% των ατόμων που δίνουν θετικό τίτλο αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων έχει διαπιστωθεί ότι μπορεί αν μην πάσχουν τελικά από αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα. Παρότι οι άλλες υπάρχουσες μορφές θυρεοειδίτιδας (De Quervain, λοιμώδης) μπορούν να αναγνωριστούν σχετικά εύκολα από την κλινική εξέταση, η λήψη υλικού με παρακέντηση για κυτταρολογική εξέταση δίνει την δυνατότητα πλήρους τεκμηρίωσης της διάγνωσης μέσω ακόμα και μικροβιολογικών, εάν χρειαστεί, εξετάσεων. 9,10
Η FNAC αποτελεί την πιο γρήγορη, ασφαλή και ακριβή μέθοδο διάγνωσης σε περιπτώσεις μονήρους όζου του θυρεοειδούς 11, 12,  13, 14 Η χρήση της έχει διαπιστωθεί ότι μείωσε τις χειρουργικές επεμβάσεις θυρεοειδούς για αυτό το λόγο κατά 20-50% 15,16 Αντίστοιχα το ποσοστό των κακοήθων όζων σε σχέση με το συνολικό αριθμό θυρεοειδεκτομών έφτασε το 40%, έναντι μόλις 8% προ της ευρείας εφαρμογής της FNAC στην προεγχειρητική διάγνωση. 17 Μονήρεις όζοι μεγαλυτέρας διαμέτρου μικρότερης από 1 εκ πρέπει να παρακεντούνται με τη βοήθεια υπερήχων, μόνο εάν υπάρχει σχετική ένδειξη (ύποπτη ακτινολογική εικόνα, βεβαρυμένο, οικογενειακό ιστορικό ή ιστορικό ακτινοβολίας για θεραπευτικούς λόγους της πάσχουσας περιοχής).
Το κύριο μειονέκτημα της FNAC αφορά την αδυναμία της να διακρίνει μεταξύ θυλακιώδους αδενώματος και καρκινώματος, δεδομένου ότι η διάγνωση μπορεί με ασφάλεια να τεθεί μόνο με παθολογοανατομικά κριτήρια, όπως τη διήθηση της κάψας ή των αγγείων του θυρεοειδούς. Παρότι η ασφαλής διάκριση ανάμεσα σε θυλακιώδες καρκίνωμα και αδένωμα δεν είναι εφικτή με κυτταρολογικά κριτήρια, ο έμπειρος κυτταρολόγος μπορεί να  προσφέρει μια πρώτη εκτίμηση σχετικά με την δυνητική κακοήθεια της αλλοίωσης, στηριζόμενος σε ορισμένα κυτταρολογικά κριτήρια 18,19   Η ηλικία και το φύλο του ασθενούς όπως επίσης και  το μέγεθος του όζου πρέπει να ληφθούν υπόψη.
Υπολογίζεται ότι τα κακοήθη νεοπλάσματα του θυρεοειδούς ανέρχονται στο 1,5% του συνόλου των νεοπλασιών και στο 0,4% των θανάτων από καρκίνο. Η επίπτωση του καρκίνου του θυρεοειδούς ανέρχεται σε 0,5-10 ανά 100.000 κατοίκους. Οι παρατηρούμενες νεοπλασίες μπορεί να αφορούν σε θηλώδες, θυλακιώδες, οξύφιλο, μυελοειδές, αδιαφοροποίητο ή μεταστατικό καρκίνωμα καθώς επίσης και σε λέμφωμα. 3
Η κυτταρολογική επιβεβαίωση της κλινικής υπόνοιας για κακοήθεια, μπορεί να κατευθύνει την θεραπευτική προσέγγιση του κλινικού γιατρού, η οποία μπορεί να περιλαμβάνει την μερική ή ολική θυρεοειδεκτομή, αφού προηγηθεί ταχεία βιοψία για ιστολογική επιβεβαίωση. Της επέμβασης μπορεί να προηγηθεί, εάν πρόκειται για λέμφωμα ή αναπλαστικό Ca, ακτινοβολία της περιοχής.
Η FNAC έχει επίσης μεγάλη κλινική αξία για την διερεύνηση όζων θυρεοειδούς κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της παιδικής ηλικίας 20, 21, 22 Τέλος πρέπει να έχουμε υπόψη μας ότι η FNAC πρέπει να συνδυάζεται κατά το δυνατόν και επί κλινικής ενδείξεως με χρήση υπερήχων, scanning θυρεοειδούς και έλεγχο αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων.
ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΑΚΡΙΒΕΙΑ ΤHΣ FNAC
Μετά από μακρά περίοδο μελέτης και ανασκόπησης των κυτταρολογικών και παθολογοανατομικών ευρημάτων, έχει διαπιστωθεί ότι η FNAC επιτυγχάνει διαγνωστική ακρίβεια άνω του 90%, με πολύ υψηλά ποσοστά ευαισθησία και ειδικότητας στη διάγνωση νεοπλασιών του θυρεοειδούς. 23
Κατά τον υπολογισμό της διαγνωστικής ακρίβειας της FNAC δεν λαμβάνονται υπόψη τα θυλακιώδη νεοπλάσματα, τα οποία όπως αναφέρθηκε παραπάνω αποτελούν μια «γκρίζα ζώνη» όσον αφορά την κυτταρολογική διάγνωση. Η ευαισθησία διάγνωσης μιας κακοήθους εξεργασίας φτάνει πολύ κοντά στο 100%, ωστόσο περίπου το 10% των νεοπλασιών είναι δυνατόν να διαλάθουν της κυτταρολογικής εξέτασης. Οι περιπτώσεις αυτές αφορούν τις περισσότερες φορές σε κυστικοποιημένα νεοπλάσματα, σε νεοπλάσματα μεγαλυτέρας διαμέτρου μικρότερης από 1 εκ, σε ανεπαρκείς δειγματοληψίες και σε διπλή παθολογοανατομική εικόνα της εξεταζόμενης αλλοίωσης. Για το λόγο αυτό είναι απαραίτητο να λαμβάνονται υπόψη τα κλινικά και ακτινογραφικά ευρήματα. Το ποσοστό των «ψευδώς αρνητικών» απαντήσεων μειώνεται σημαντικά με την επαναληπτική παρακέντηση της ύποπτης αλλοίωσης  ανά τακτά χρονικά διαστήματα. Επίσης η καθοδήγηση της παρακέντησης με υπερηχογράφημα μπορεί να μειώσει ακόμη περισσότερο τις «ψευδώς αρνητικές» απαντήσεις. Τέλος η αυξημένη εμπειρία του κυτταρολόγου μπορεί να περιορίσει ακόμη περισσότερο τις  «ψευδώς αρνητικές» απαντήσεις. Πιστεύεται ότι η διενέργεια 100-200 παρακεντήσεων θυρεοειδούς ανά έτος είναι απαραίτητη προκειμένου ο κυτταρολόγος να διατηρήσει την διαγνωστική του επάρκεια. 23
Το ποσοστό των «ψευδώς θετικών» απαντήσεων κυμαίνεται στο 1-3% επί του συνόλου των κακοηθειών, εάν εξαιρεθούν τα θυλακιώδη νεοπλάσματα με κυτταρολογικά αδιευκρίνιστη βιολογική συμπεριφορά. Ωστόσο αρκετοί χειρουργοί απαιτούν διεγχειρητική ιστολογική επιβεβαίωση πριν προχωρήσουν σε ευρεία χειρουργική επέμβαση. Η ταχεία διεγχειρητική βιοψία δεν παρουσιάζει σημαντικά πλεονεκτήματα σε σύγκριση με την FNAC , όσον αφορά τον προσδιορισμό της βιολογικής συμπεριφοράς των θυλακιωδών νεοπλασμάτων. Επίσης έχει δοκιμαστεί με επιτυχία η λήψη κυτταρολογικών αποτυπωμάτων από το υλικό της ταχείας ιστολογικής εξέτασης. 23Η απόδοση της FNAC έχει συγκριθεί με την αντίστοιχη απόδοση της παρακέντησης θυρεοειδούς για λήψη υλικού προς παθολογοανατομική εξέταση (Core Needle Biopsy, CNB). Έχει αποδειχτεί ότι ο συνδυασμός και των δύο μεθόδων δίνει συγκριτικά καλύτερα αποτελέσματα. Επίσης η μικρή υπεροχή της CNB έναντι της FNAC όσον αφορά τη διαγνωστική ακρίβεια, εξισορροπείται από την σημαντική υπεροχή της FNAC από άποψης ευχέρειας και ασφάλειας κατά τη διενέργειά της. Μερικές εργασίες αναφέρουν ότι ο εγκλεισμός υλικού της FNAC σε cell blocks, μπορεί να δώσει πολύ καλά αποτελέσματα στον προσδιορισμό της βιολογικής συμπεριφοράς  θυλακιωδών νεοπλασμάτων. 23
ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΤΗΣ  FNAC
Η βασική αντένδειξη παρακέντησης του θυρεοειδούς είναι μια σοβαρή διαταραχή των φυσιολογικών αιμοστατικών μηχανισμών, για το λόγο ότι ο θυρεοειδής χαρακτηρίζεται από πολύ μεγάλη αγγειοβρίθεια. Σε επείγουσα περίπτωση, είναι δυνατή η παρακέντηση ασθενούς του οποίου η θρομβοπενία έχει πρόσφατα αντιμετωπιστεί με μεταμόσχευση αιμοπεταλίων, πάντοτε όμως μέσα σε οργανωμένο νοσοκομείο. Η παρακέντηση του θυρεοειδούς δεν αποτελεί στις περισσότερες περιπτώσεις μια επείγουσα εξέταση, οπότε μπορεί να αναβληθεί έως ότου διορθωθεί η διαταραχή των μηχανισμών πήξεως του ασθενούς 3
Η λήψη αντιπηκτικών είναι μια ακόμα σχετική αντένδειξη διενέργειας παρακέντησης. Στην περίπτωση αυτή συστήνεται η διακοπή της λήψης των αντιπηκτικών για μια εβδομάδα πριν τη διενέργεια της παρακέντησης. 3
Τέλος σε παιδιά και σε ανάπηρα άτομα χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή κατά την ακινητοποίηση του αυχένα.
ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΤΗΣ  FNAC
Η τοπική αιμορραγία μετά την παρακέντηση μπορεί να οδηγήσει στο σχηματισμό αιματώματος, το οποίο συνήθως υποστρέφει αυτόματα. Το αιμάτωμα καθιστά δυσχερέστερη τη διενέργεια μιας παραθυρεοειδεκτομής  που πιθανόν να ακολουθήσει. Συμπίεση της τραχείας από αιμάτωμα δεν έχει αναφερθεί. Αντιθέτως έχουν αναφερθεί περιστατικά παράλυσης του λαρυγγικού νεύρου. Ο τραυματισμός της τραχείας μπορεί να προκαλέσει σπαστικό βήχα και μικρή αιμόπτυση. Τα συμπτώματα αυτά υποστρέφουν μέσα σε λίγα μόλις λεπτά.  3
Πολύ σπάνια η παρακέντηση είναι δυνατόν να προκαλέσει το σχηματισμό ενός θερμού όζου ή τη μετατροπή ενός ψυχρού όζου σε θερμό.  Για το λόγο αυτό ο υπερηχογραφικός έλεγχος του θυρεοειδούς πρέπει να προηγείται της παρακέντησης.
Στη βιβλιογραφία αναφέρονται 3 μόλις περιστατικά πιθανής εμφύτευσης καρκινικών κυττάρων κατά τη διάρκεια μιας παρακέντησης θυρεοειδούς 24,   25., 26
Η αιμορραγία, η νέκρωση και το πιθανό έμφρακτο μετά από μια παρακέντηση μπορεί να αλλοιώσουν την παθολογοανατομική εικόνα της αλλοίωσης.27  Ο κοκκιώδης ιστός που σχηματίζεται μπορεί να είναι πολύ κυτταροβριθής και αγγειοβριθής με αποτέλεσμα να τίθεται πρόβλημα διαφορικής διάγνωσης από σάρκωμα ή κάποια αγγειακή νεοπλασία.  Για το λόγο αυτό, οι χειρισμοί κατά την παρακέντηση πρέπει να είναι ήπιοι και οι βελόνες που χρησιμοποιούνται να μην είναι μεγαλύτερης διαμέτρου από 22 gauge. 23
Βιβλιογραφία

Sοderstrοm Ν. Puncture of goitres fοr aspiration biopsy.A preliminary report.Acta Med Scand 1952; 144:235-244.,  Εinhοrn J, Franzen S.Thin-needle biopsy in the diagnosis of thyroid disease.Acta Radiol 1962; 58:321-336.
Kini SR.Thyroid. Ιn: Kline TS, ed. Guides to clinical aspiration biopsy, 2nd edn. New Υork: Igaku-Shοin; 1996
Douglas P. Clark, William C. Faquin., Thyroid Cytopathology, 2005, Springer Editions, ISBN 0-387-23304-0
Gharίb N, Goellner JR Fine-needle aspiration bίοpsy of the thyroid: an appraisal.Ann Intern Med 1993; 118:282-289
Cramer N. Fine-needle aspίration of the thyroid.An appraisal. Cancer (Cancer Cytοpathο1) 2000; 911:325-329
Melcher ΝL.Το operate or not to operate? The νalυe of tne needle aspiratίon cytology in the assessment of thyroid swellings. J CΙίn Pathos 1997; 50:94l-943.
Hall TL., Layfield LJ, PhilippeA, Rosenthal DL. Sources οf diagnostic error in fine needle aspiration of the thyroid. Cancer 1989; 63:718-725
Νasυtί JF Gυpta PK, Baloch ZW Diagnostic νalυe and cost­effectiveness of οn-site evaluation of fine-needle aspiration specimens: review of 5,688 cases. Diagn Cytopathol 2002; 27:1-4.
Gutteridge DN, Orell SR Νοn-tοxίc goitre: diagnostic role of aspiration cytolοgy antibodies and serum thyrotrophin. Clin Εndocrinol 1978; 9:505-514
Jayaram G, Μarwaha RΚ, Gυpta RK, Sharma SK. Cytomorphologic aspects of thyroiditis.A study οf 51 cases with fυnctional, immυnοlogic and ultrasonographic data. Acta Cytol 1987; 31:687-693
Ashcroft MW, νan Herle AJ. Management of thyroίd nodules ΙΙ. Head Neck Surg 1981; 3:297-322
 Hamburger JI. Consistency of sequential needlε biopsy findings fοr thyroid nοdules. Μanagement implications.Arch Intern Med 1987: 147:97-99.
Bakhos R, Selvaggi SM, DeJong S, et al. Fine-needle aspiration of the thyroίd: rate and causes of cytohistopathoΙogic discordance. Diagn Cytopathol 2000; 23 233-237
 Ravetto C, Colοmbο L, Dottorini ΜΕ. Usefulness of fine-needle aspiration in the diagnosίs of thyroίd carcίnοma. A retrospective study in 37,895 patients. Cancer (Cancer Cytopathol) 2000 ; 90:357-363.
Nawkίns F, Bellido D, Bernal ί;, et al. Fine needle aspiration biopsy ίn the diagnosίs of thyroid cancer and thyroid disease. Cancer 1987; 59:1206-1209
 Cusick EL, Macintosh CA, Krukowski 7,N, et aΙ. Μanagement of isolated thyroid swellings: a prospective six year study of fine needle aspiration cytology in diagnosίs. Br Med J 1990 301:318-321
Willems JS, LuwhagenT The role of fine needle aspiratiοn in the management of thyroid disease. Clin ΕndοcrίnοΙ Metab 1981; 10:267-273.
Atkinson Β, Εrnest CS, Li Volsi V Cytologic diagnosis οf follicular tumours of the thyroid. Diagn Cytopathol 1986; 2:1 5
LiVolsi VA, Gupta PΚ. Diagnosis of follicular neoplasm": a gray zone in thyroid fine-needle aspiration cytology. Diagn Cytopathol 2002; 26:41-44
Mahoney CP. Differential diagnosis of goitre, Pediatr Clin North Am 1987; 34: 891-905
Van Vliet G, Glinner D, Verelst J, et aΙ. Cold thyroid nοdules ίn childhood: is surgery always necessary? Eur J Yediatr 1987; 146:378-382
Marley EF, 0ertel YC. Fίne-needle aspiration of ttιyroid lesions in 57 pregnant and postpartum women. Diagn Cytopathol 1997; 16: Ι 22-125
Svante Orell et al, Fine needle aspiration Cytology, 4th edition, ISBN 0-443-07364-3, Elsevier Churchill Livingstone, 2005, pp 125-158)
Hales MS, Nsυ FSE Needle tract implantation οf papillary carcinoma of the thyroίd following aspiratίοn biopsy Acta Cytol 1990; 34:801-804
Panunzi C, Paliotta DS, Papini Ε, et al. Cutaneous seeding of a follicular thyroid cancer after fine-needle aspiration biopsy? Diagn Cytopathol 1994; 10:156-158
Karwowski JK, Nowels Κal, ΜcDougall IR, Weigel RJ. Needle track seeding οf papillary thyroid carcinoma from fine needle aspiration biopsy.A case report.Acta Cytol 2002; 46:591-595
Gοrdon DL., Gattuso P, Castelli Μ, et al. Effect οf fine needle aspiration bίοpsy οn the histolοgy of thyroid neoplasms.Acta Cytol 1993; 37:651-654