• ΑΝΑΛΥΣΗ 154 ΓΟΝΙΔΙΩΝ ΓΙΑ ΤΟΝ ΕΛΕΓΧΟ ΠΑΘΟΓΟΝΩΝ ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΩΝ

 

• ΑΝΑΛΥΣΗ 313 ΓΟΝΙΔΙΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΡΙΣΚΟΥ ΜΕ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΥ CANRISK ΤΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΤΟΥ CAMBRIDGE. ΤΟ CANRISK ΠΡΟΤΕΙΝΕΤΑΙ ΑΠΟ ΤΟ ACMG (AMERICAN COLLEGE OF MEDICAL GENETICS AND GENOMICS).

 

Σημαντικές πληροφορίες που πρέπει να γνωρίζουν οι ασθενείς και οι συγγενείς  τους

Πριν προχωρήσετε σε κάποιον γονιδιακό έλεγχο ή πριν παραπέμψετε για κάποιο γονιδιακό έλεγχο διαβάστε το παρακάτω:

Ολοι έχουμε στην οικογένεια μας κοντινό ή μακρινό συγγενή που πάσχει από καρκίνο του μαστού. Μια στις 8 γυναίκες θα διαγνωστεί με καρκίνο του μαστού στη διάρκεια της ζωής της σύμφωνα με διεθνή επιδημιολογικά στοιχεία. Είναι προφανής λοιπόν η ανησυχία σε συγγενείς πρώτου βαθμού των ασθενών με καρκίνο μαστού αν θα εκδηλώσουν καρκίνο και αν ανήκουν στην κατηγορία υψη- λού ή χαμηλού ρίκσου. Ο μόνος τρόπος για να προσδιοριστεί το ρίσκο εμφάνι- σης καρκίνου είναι ένα αναλυτικό ιστορικό (προσωπικό/ιατρικό/ οικογενειακό) σε συνδυασμό με ένα πλήρη γονιδιακό έλεγχο.

Οι γενετικοί έλεγχοι οι οποίοι προσφέρονται σήμερα είναι 2:

α) έλεγχος για τα 2 πιο σημαντικά γονίδια, τα BRCA1/2 (αποζημιώνεται από τον ΕΟΠΥΥ σε ΑΣΘΕΝΕΙΣ, υπό προϋποθέσεις, επικοινωνήστε μαζί μας για οδηγίες)

β) έλεγχος για ομάδα γονιδίων (NGS panel 30-40 γονίδια, ανάλογα με το εργαστήριο)

 

Μερικά βιβλιογραφικά δεδομένα για τους ελέγχους α) και β)

Σετικά με το α): Μόνο το 5% των γυναικών που θα ελεγχθούν για BRCA1/2 θα λάβουν γενετικά και κλινικά αξιοποιήσιμο αποτέλεσμα.

Σχετικά με το β) Μόνο το 10-12% των γυναικών που θα ελεγχθούν για ομάδα 30-40 γονιδίων θα λάβουν γενετικά και κλινικά αξιοποιήσιμο αποτέλεσμα.

 

Όπως προκύπτει από τα παραπάνω στοιχεία, οι 9 στις 10 γυναίκες θα λά- βουν ένα αποτέλεσμα από το γενετικό τους έλεγχο το οποίο απλά θα παρατείνει την αγωνία τους καθώς το αποτέλεσμα θα είναι «αρνητικό» ή «ασαφές». Δηλαδή η κλινική έκθεση θα αναφέρει ότι α) δεν ανιχνεύθηκε πα- θογόνος μετάλλαξη ή β) ανιχνεύθηκε μετάλλαξη αγνώστου κλινικής σημασίας (VUS, variant of uncknown significance). Αυτή η δεύτερη περίπτωση (VUS) εί- ναι πολύ συχνή και μεγαλώνει ακόμα περισσότερο την αγωνία των γυναικών. Σχετική Βιβλιογραφία.

Από το Abstract του άρθρου:

«Women with a family history of breast cancer are frequently referred for hereditary cancer genetic testing, yet < 10% are found to have pathogenic variants in known breast cancer susceptibility genes».

 

Τα παραπάνω είναι τα παγιωμένα δεδομένα και η πρακτική τα τελευταία χρόνια, μέχρι και σήμερα.

 

 

Υπάρχουν νεότερα γενετικά πρωτόκολλα, πέρα από τον έλεγχο των δύο βασικών (BRCA1/2) ή μερικών (40-50) γονιδίων;

 

Υπάρχουν νεότερα και μπορούν να δώσουν εκτίμηση ρίσκου στο 100% των γυναικών που θα ελεγχθούν

 

 Ένας από τους πιο σημαντικούς φορείς σε παγκόσμιο επίπεδο, ο οποίος βγάζει κατευθυντήριες οδηγίες, εκτιμώντας τα πιο πρόσφατα κάθε φορά επιστημονικά γενετικά δεδομένα, για τη χρήση των γενετικών τεστ αλλά και όλες τις συνθήκες χρήσης τους, είναι το Αμερικανικό Κολλέγιο Ιατρικής Γενετικής και Γενωμικής (ACMG, American College of Medical   Genetics).

Toν 5/2021, ο πρόεδρος του ACMG Marc S. Williams, αναφέρει για μία πρό- σφατη οδηγία του ACMG για τον καρκίνο, την οποία αναδημοσιεύει το ASCO (American Society of Clinical Oncology) ότι πρόκειται για ΜΙΑ ΟΔΗΓΙΑ ΟΡΟΣΗ- ΜΟ για τον καρκίνο, για διαφορετικούς λόγους:

Σε αυτή την συγκεκριμένη οδηγία, υπάρχει μία λίστα συστάσεων, η πρώτη εκ των οποίων αναφέρει:

 

Οι εξατομικευμένες εκτιμήσεις κινδύνου (π.χ. CanRisk) θα πρέπει να χρη- σιμοποιούνται για την καθοδήγηση της κλινικής διαχείρισης («Personalized risk estimates (such as CanRisk) should be used in guiding clinical management»).

Τo CanRisk (Boadicea), που χρησιμοποιούμε στη Neoscreen και αναφέρεται στην οδηγία του ACMG, είναι ένας αλγόριθμος ο οποίος έχει αναπτυχθεί από το Cambridge University με την ανάλυση γενετικών δεδομένων από χιλιάδες γυ- ναίκες, και υπολογίζει μία εκτίμηση ρίσκου (χαμηλού, ενδιάμεσου ή υψηλού) που βοηθάει στην κλινική διαχείριση του εξεταζόμενου. Το CanRisk (ή BOADICEA) χρησιμοποιεί ένα αναλυτικό προσωπικό/οικογενειακό/ιατρικό ιστορικό, το οποίο σε συνδυασμό με τη γενετική ανάλυση τύπου PRS (Polygenic Risk Score) υπο- λογίζει το ρίσκο για καρκίνο μαστού όσο και ωοθηκών.

 

Tο Polygenic Risk Score (PRS), είναι ένας συνδυασμός πολλών μεταλλάξεων διαφορετικών γονιδίων, οι οποίες ξεχωριστά η καθεμία τους δεν έχει σαφή κλινι- κή σημασία. Αντίθετα, από τον συνδυασμό των μεταλλάξεων/πολυμορφι- σμών αυτών, με τη χρήση συγκεκριμένων μαθηματικών μοντέλων αλλά και με την προσθήκη αναλυτικού ιατρικού και οικογενειακού ιστορικού, προκύπτει ένα Score (το PRS), που κατατάσσει τις εξεταζόμενες σε Υψη- λού, Ενδιάμεσου ή Χαμηλού ρίσκου.

Tα PRS είναι ένας εξαιρετικά ελκυστικός και διαρκώς εξελισσόμενος τομέας έρευνας στη γενετική, με πολλά και ενδιαφέροντα αποτελέσματα σε διαφορετι- κούς ιατρικούς κλάδους εκτός του καρκίνου, όπως πχ εκτίμηση ρίσκου καρδιο- παθειών, κολπικής μαρμαρυγής, διαβήτη τύπου Ι και ΙΙ, παχυσαρκίας, πάρκινσον, πνευμονοπάθειας, γλαυκώματος, ακόμα και ρίσκου κατά την επιλογή εμβρύων πριν την εξωσωματική. Κατά την εφαρμογή των PRS υπολογίζεται το SUM Of weights των log(OR) της κάθε μετάλλαξης (OR, odds ratio), από το οποίο προ- κύπτει ένα συνολικό ODDS RATIO το οποίο κατατάσσει τον εξεταζόμενο σε υψη- λού, ενδιάμεσου ή χαμηλού ρίσκου.

O αριθμός των προλυμορφισμών που λαμβάνεται υπόψιν κατά τους υπολογι- σμούς σε διαφορετικά PRS μπορεί να είναι από 50 μέχρι και 6.500.000. Ο αλγό- ριθμος BOADICEA (CanRisk) χρησιμοποιεί 313 πολυμορφισμούς. Σήμερα υπάρ- χουν περίπου 850 διαφορετικά PRS, σε περίπου 250 νοσήματα, με τον αριθμό να αυξάνεται συνεχώς.

Επισημάνσεις στη χρήση PRS για τον καρκίνο του μαστού

Στον καρκίνο του μαστού παίζει σημαντικό ρόλο στην εκτίμηση ρίσκου το οικο- γενειακό/ιατρικό/προσωπικό ιστορικό το οποίο με την προσθήκη των γενετικών πληροφοριών PRS βελτιώνει την πρόβλεψη ρίσκου σημαντικά. Η χρήση PRS χωρίς οικογενειακό ιστορικό είναι ελλιπής και μπορεί να δώσει διαφορετική 

πρόβλεψη. Σε περιστατικό που ελέγξαμε με τη χρήση CanRisk προέκυψε σε εξε- ταζόμενη με βεβαρημένο οικογενειακό ιστορικό, εκτίμηση ενδιάμεσου ρίσκου, ενώ χρησιμοπιώντας τα δεδομένα σε γνωστή Online πλατφορμα υπολογισμού PRS, η οποία δεν λαμβάνει υπόψιν το οικογενειακό ιστορικό, πήραμε αποτέλε- σμα χαμηλού ρίκσου. (Συγκεκριμένα εγινε upload το αρχείο VCF από το Whole Genome Sequencing εξεταζόμενης σε online πλατφόρμα που υπολογίζει 5 PRS μεταξύ των οποίων και για τον καρκίνο του μαστού).

Κατά τον σχεδιασμό και ανάπτυξη του PRS Μοντέλου BOADICEA (CanRisk), που προτείνει το ACMG για τον καρκίνο του μαστού, συμμετείχαν ερευντητικές ομά- δες από διαφορετικές χώρες από όλο τον κόσμο, μεταξύ των οποίων και από την Ελλάδα, από το ερευνητικό κέντρο ΕΚΕΦΕ    ΔΗΜΟΚΡΙΤΟΣ.

Ήταν εξαιρετικά ενδιαφέρουσα η απάντηση εκπροσώπου της Ελληνικής ομάδας σε διαδικτυακή ημερίδα για τον καρκίνο του μαστού και σε ερώτηση δική μας, αν προέκυψαν ευρήματα από τη συμμετοχή Ελληνίδων ασθενών. Η απάντηση της εκπροσώπου ηταν: «Τα ευρήματα έδειξαν ότι ένα υψηλό PRS είχε επίδραση αντίστοιχη μιας παθογόνου μετάλλαξης στο γονιδιο BRCA2.»

Αυτό είναι ένα εξαιρερικά σημαντικό εύρημα και συμβαδίζει με το conclusion του τελευταίου άρθρου παραπάνω: «High PRS confers a cancer risk comparable to high-impact monogenic variants»

 

 

Ποια εργαστήρια διεθνώς χρησιμοποιούν εκτίμηση ρίσκου (PRS) για τον καρκίνο του μαστού

Ένα από τα σημαντικότερα και πρωτοπόρα εργαστήρια διεθνώς, ίσως το σημα- ντικότερο στην εξειδίκευση στον γονιδιακό έλεγχο για τον καρκίνο του μαστού, ειναι η Myriad Genetics. Η Myriad Genetics πρωτοπορώντας και πάλι στους ελέγχους για τον καρκίνο του μαστού προσφέρει το λεγόμενο «riskscore», το οποίο συγκεκριμένα το περιγράφει στο site της:

«Myrisk with riskscore provides a personalized genetic answer for up to 100% of eligible unaffected patients, regardless of ancestry»

To Myrsik δίνει απάντηση στο 100% των ελεγχόμενων «unaffected» γυναικών (unaffected  patients).

To παράδειγμα της Myriad ακολούθησαν και άλλα σημαντικά εργαστήρια  όπως η AMBRY GENETICS η οποία ανέπτυξε αντίστοιχο τεστ το οποίο το προσφέρει με την ονομασία AMBRYSCORΕ.

 

Τεχνικά χαρακτηριστικά του αλγορίθμου που χρησιμοποιούν η Myriad και η Ambry και η συγκρισή του με το canrisk

Και οι 2 εταιρείες χρησιμοποιούν τον αλγόριθμο Tyrer-Cuzick με PRS 87 περίπου πολυμορφισμών. Ο αλγόριθμος Tyrer-Cuzick μαζί με τον αλγόριθμο BOADICEA 

(CanRisk), με τη χρήση 313 πολυμορφισμών, αποτελούν τους δύο πιο συχνά χρησιμοποιούμενους αλγόριθμους. Ο BOADICEA (CanRisk) έχει καλύτερο prediction ability από τον Tyrer-Cuzick αλγόριθμο, σύμφωνα με την παρα- κάτω δημοσίευση:

 

Συμπέρασμα

ΟΙ ασθενείς, οι συγγενείς τους, καθώς και όλοι οι φορείς που σχετίζονται με τον καρκίνο του μαστού πρέπει να γνωρίζουν όλα τα τελευταία και επιστημονικά τεκμηριωμένα δεδομένα για ένα τόσο σοβαρό θέμα όπως είναι ο καρκίνος. Με τους υπάρχοντες ελέγχους το 90% των εξεταζόμενων γυναικών λαμβάνουν ένα ασαφές αποτέλεσμα, το οποίο παρατείνει την αγωνία τους.

Χρησιμοποιώντας γενετικές αναλύσεις όπως clinical whole Genome sequencing για την ανάλυση 154 γονιδίων για τον καρκίνο του μαστού (με κάλυψη >30X) και εφαρμόζοντας τον αλγόριθμο CanRisk, οπως προτείνει το ACMG, μπορούν ΟΛΕΣ οι γυναίκες που δεν νο- σούν αλλά έχουν ισχυρό οικογενειακό ιστορικό καρκίνου (μαστού, ωοθηκών, παγκρέατος, προστάτη) να λάβουν σε 4-5 εβδομάδες ένα αξιοποιήσιμο γενετικό αποτέλεσμα (με κόστος αντιστοιχο ενός ελέγχου 40-50  γονιδίων).

Το RISK-iD περιλαμβάνει:

• ΑΝΑΛΥΣΗ 154 ΓΟΝΙΔΙΩΝ (ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι) ΓΙΑ ΤΟΝ ΕΛΕΓΧΟ ΠΑΘΟΓΟΝΩΝ ΜΕΤΑΛΛΑΞΩΝ
• ΑΝΑΛΥΣΗ 313 ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΩΝ ΓΙΑ ΤΟΝ ΥΠΟΛΟΓΙΣΜΟ ΡΙΣΚΟΥ

ΑΠΑΙΤΕΙ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΣ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΚΟ ΙΣΤΟΡΙΚΟ

• ΠΛΗΡΗΣ ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΙΩΜΑΤΟΣ
• ΧΡΟΝΟΣ ΑΠΑΝΤΗΣΗΣ 4-5 ΕΒΔΟΜΑΔΕΣ

ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΗΣΤΕ ΜΑΖΙ ΜΑΣ ΣΤΟ 2109756566 ΓΙΑ ΝΑ ΚΛΕΙΣΕΤΕ ΡΑΝΤΕΒΟΥ 

ΙΑΤΡΙΚΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑ  ALPHA PROLIPSIS - ΛΕΩΦΟΡΟΣ ΒΟΥΛΙΑΓΜΕΝΗΣ 237 ΔΑΦΝΗ